Hereckou kariéru zahájila Witherspoonová již v dětství, první větší roli dostala ve filmu V měsíčním svitu (1991). Mezi její další známé filmy patří Odvlečen, Penelope, Voda pro slony, Tohle je válka! či Divočina.

S prvním manželem Ryanem Phillippem má Witherspoonová dvě děti, v roce 2011 se podruhé vdala za Jima Totha. Vlastní produkční společnost Type A Films. Patří mezi nejlépe placené herečky v Hollywoodu. V roce 2010 získala hvězdu na Hollywoodském chodníku slávy. A zabývá se i charitativními projekty.