Pennovu filmovou kariéru nastartoval snímek Večerka (1981), v němž si zahrál s Tomem Cruisem. O rok později zabodoval v komedii Zlaté časy na Ridgemont High a uznání kritiky mu vzápětí vynesla dramata Zlí hoši, Dravec a feťák a Tváří v tvář smrti.

Za svoji hereckou kariéru byl pětkrát nominovaný na Oscara. Třikrát neuspěl (Mrtvý muž přichází, Sladký Ničema, Jmenuji se Sam), zlatou sošku poprvé získal za hlavní roli v kriminálním dramatu Tajemná řeka a podruhé za ztvárnění amerického politika a bojovníka za práva homosexuálů Harveyho Milka ve filmu Milk.

Kromě hraní Penn režíruje, produkuje filmy i píše scénáře. Režíroval například kritikou kladně hodnocené snímky Vyvrhel, Křižovatka smrti a Útěk do divočiny. Účastnil se také na projektu 11'09'01, ve kterém se 11 světových filmařů vyslovilo k tragickým útokům na New York.

Penn je znám také svými občanskými postoji. Hlasitě kritizoval americké angažmá v Iráku a osobně pomáhal po hurikánu Katrina či záplavách na Haiti. Na Kubě se setkal s místním vůdcem Raúlem Castrem a diskutoval s ním o možnostech smíření se Spojenými státy. Jako kontroverzní je vnímána jeho podpora někdejšího autoritářského venezuelského prezidenta Huga Cháveze.

Pen má za sebou několik konfliktů s novináři. Když byl ženatý se zpěvačkou Madonnou (1986-89), dostal trest za napadení paparazziho. Podruhé byl ženatý s herečkou Robin Wrightovou, manželství vydrželo 14 let. Média často zmiňují řadu jeho románků, například s kolegyněmi Elizabeth McGovernovou, Susan Sarandonovou, Scarlett Johanssonovou nebo s českou modelkou Petrou Němcovou.